肺癌 EGFR 靶向治疗耐药后处理，看这篇就顶多了

2009 年，闻名的 IPASS 分析首次验证表皮生长因子复合物 (EGFR) 酪氨酸激酶抗病毒（TKI）病患 EGFR 甲基化的肝癌是有效的（一般而言化学疗法，吉非替尼将成果或死亡风险增大了 52%）。

基于 IPASS 和后续分析，各国范本将「以吉非替尼为都有的 EGFR TKI」以定为 EGFR 甲基化 NSCLC 高血压的标准一线病患。

目前为止一线的抗病毒病患有世代 EGFR TKI 吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼（之前国国产）和二代 EGFR TKI -HT替尼。

但无论是世代还是二代，之前位采用时间大约一年后，肝癌一直会之后成果，称之为后生耐药性。

EGFR TKI 作用软性是什么？

EGFR 遗传位于人类所 7 号染色体短臂上，其遗传序列共包包涵 28 个外显子，, 其之前从第 18 到第 21 外显子为甲基化高发范围，大约 90% 的甲基化为 19 外显子缺少和 21 外显子点甲基化。

EGFR TKI 通过与线粒体内酪氨酸激酶核糖体上 ATP 底物竞争性相结合，可逆性、软性消除与 EGFR 特别的酪氨酸激酶活性及磷酸化现实生活，进而消除 EGFR 三角洲的频叛将传导，加速线粒体凋亡、特异性心肌生成、消除转到、阻碍生长。

为什么会耐药性？

二次甲基化

后生耐药性 60% 的意味著是 EGFR 遗传遭遇了二次甲基化——EGFR 20 号外显子遭遇 T790M 甲基化，即 790 底物上的脂类（Threonine）被甲硫氨酸 (Methionine) 取代。

在遭遇 T790M 甲基化前，790 底物的脂类碱基以定位于酪氨酸激酶的催化范围疏水的 ATP 相结合外套之前，EGFR TKI 主要是对这种亲脂性外套进行可逆性相结合，从而阻碍 ATP 的相结合。

但是遭遇 T790M 甲基化后，790 底物上引入一条较小的侧链（甲硫氨酸），构成三维空间位阻，使 EGFR-TKI 无法与外套成功相结合，从而遭遇耐药性。

路中激活

HER2 和 MET 倍增是另一关键性的路中激活耐药性种系统，大约占到后生耐药性的 20% 约。

MET 和 HER2 遗传倍增在尚未病患的 NSCLC 总仅仅可知，但是在对 TKI 后生耐药性的线粒体之前注意到有其余部分线粒体假定。

其他

目前为止注意到的还有许多其他耐药性软性，如上皮线粒体向大脑皮层转化，非小线粒体肝癌向小线粒体肝癌转化，PIK3CA 遗传甲基化，BRAF 遗传甲基化等持续性都意味著避免后生耐药性。其遭遇比叛将如图：

耐药性后怎么办？

截至目前为止，仅有一种药剂拿到多个国际组织批准上市及多家权威范本认同运用于经 EGFR-TKI 病患告终后病情恶化成果的 T790M 甲基化特征性 NSCLC——奥希替尼。

它是第三代抗生素、不可逆的软性 EGFR 甲基化抗病毒，是之前国首个获批的运用于 EGFR T790M 甲基化特征性的局部中期或转到性非小线粒体肝癌的药剂。

奥希替尼的成功主要基于一项 AURA 的分析，AURA 分析从 1 期分析到 3 期分析以外看出了奥希替尼一般而言化学疗法的显著占优势。

在 3 期分析之前，419 名经 EGFR-TKI 病患、携带 EGFR T790M 特征性甲基化的 NSCLC 高血压，对比奥希替尼与包涵铂双药化学疗法方案的有效性和耐用性。

结果看出，与化学疗法远比，奥希替尼组高血压（n = 279）的无成果生存期（Progression-free survival ，PFS）却是短（10.1 vs 4.4 个月）、事实缓解叛将（Overall response rate，ORR）较好（71% vs 31%）、之前位缓解持续时间（Duration of response ，DoR）也却是短（9.7 vs 4.1 个月）。

在耐用性方面，奥希替尼组最常用的低血糖为腹泻（29%）和红肿（28%）；化学疗法组最常用为焦虑（47%）及食欲减退（32%）。

关于奥希替尼在 AURA 系列分析之前拿到的所有成果可知下表：

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奥希替尼最有效的是针对 T790M 甲基化高血压，前文中谈到 T790M 甲基化占到耐药性高血压的一大半。

但耐药性也意味著假定其他意味著，比如 MET 或者 HER2 遗传倍增而避免的耐药性，奥希替尼效果并不好，却是意味著还不如化学疗法，所以不延揽盲试，

NCCN 和 ESMO 范本建议：一线抗病毒病患遭遇耐药性后，可采用气泡活检检测 T790M 甲基化持续性。

病患流程延揽如下：

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读到在最后

随着分子生物学分析电子技术的提高及分析的深入，NSCLC 高血压耐药性的分子软性也越来越清晰地被人们所了解。

除了得到相当多认同的奥希替尼之外，有数很多药品在研发或临床分析之前：已经在韩国政府上市但尚未得到其他国际组织认同的 Olmutinib；之前国自主研发在在 3 期分析的艾维替尼、Rociletinib、Nazartinib、AC0010 等药品。

主编： 君晶晶